2005年乳腺癌临床医学进展回顾
乳腺癌乳腺癌相关研究领域充满活力，新的研究结果不断充实我们对乳腺癌的认识，并推动观念的更新。跟踪乳腺癌诊断治疗领域的研究进展有利于确定研究方向，有助于在循证医学原则指导下不断优化乳腺癌诊断治疗体系，提高乳腺癌的诊疗水平。本文中笔者根据自己的理解，结合部分重要期刊与会议发表的相关信息，概要总结 2005年度原发性乳腺癌诊断和治疗的进展。
乳腺癌的早期诊断
在乳腺癌发病率持续上升的同时，欧美发达国家的乳腺癌死亡率开始出现下降趋势。广泛开展的乳腺癌普查与治疗的优化被认为是死亡率下降的主要原因。
2005年10月，Berry等在NEJM上发表了一项研究结果，该研究应用7种不同的统计学模型分析了美国1975-2000年乳腺癌普查与辅助治疗对同时期乳腺癌死亡率的影响。研究结果显示，在参加乳腺癌普查的人口比例大幅度增长，与应用辅助性化疗和内分泌治疗方法治疗乳腺癌的比例明显增加的大前提下，乳腺癌死亡率的降低与普查和辅助性治疗的综合因素相关，而无法用任何一项单一因素解释。结合以往资料，乳腺癌人群普查降低乳腺癌死亡率的结论进一步得到证实。
乳腺钼靶照相、临床体检与乳腺定期自检是以往乳腺癌普查的常用方法。依据近年来的资料，Elmore等于2005年3月在JAMA上发表综述，比较了不同方法的敏感性，认为乳腺钼靶照相的敏感性最高，为64.3%~90.3%，但是乳腺致密度高的病例，影像检查的敏感性降低。临床体检以发现可触及的乳腺癌为主，最高的敏感性数据源于加拿大国家乳腺普查研究Ⅱ，为63%，一般为48%~60%，但是可发现部分乳腺钼靶普查出的间期癌。定期乳房自检的敏感性为20%~30%.
普查的目的是通过早期诊断降低乳腺癌的死亡率。因此，对死亡率的影响是评价乳腺癌早期诊断（发现）方法有效性的标准。“定期乳房自检”在以往被推荐为早期发现乳腺癌的重要方法，但是近年来不断出现的证据提示，“定期乳房自检”不能有效降低乳腺癌的死亡率。正是基于这些证据，美国癌症学会（ACS）于2005年对2003年版“癌症早期发现指南”作了修订，不再推荐“定期乳房自检”作为乳腺癌的早期诊断手段。
近来的研究表明，乳腺癌发病风险与普查手段之间存在联系。乳腺癌基因（BRCA1/2）突变是目前研究较多的乳腺癌高风险因素。由于BRCA1/2基因突变的乳腺癌生长较迅速，近半数发生在每年普查间期，因而更小的普查间隔与更敏感的检查手段在这一特定人群有特殊意义。
在2005年JCO公布的一项研究中，529例可疑或证实BRCA1/2突变的妇女在中位随访5.3年的时间内，接受了每年1次的应用乳腺磁共振成像、乳腺超声和乳腺钼靶的检查共1542次，发现34例浸润性乳腺癌和9例导管原位癌。敏感性分别为：乳腺磁共振成像 91% 、乳腺超声40%和乳腺钼靶33%.结果提示，对明确的乳腺癌高危群体如BRCA1/2基因突变携带者，常规检查方法不能提供理想的普查结果。
以往的研究表明，良性乳腺疾病是乳腺癌重要的危险因素之一。Hartmann等于2005年7月在NEJM上发表了一项迄今为止最为全面的回顾性研究结果。9087例妇女的良性乳腺病变中，66.7%为非增殖性纤维囊性病变（包括纤维腺瘤、囊肿等），29.6%为不伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变（包括乳头状瘤、硬化性腺病等），3.7%为伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变。中位随访15年，发现707例乳腺癌。分析结果显示，在全组乳腺癌风险为1.56（95%可信区间1.45~1.68）的前提下，不同病理类型的乳腺癌风险，在伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变为4.24（95%可信区间3.26~5.41），不伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变为1.88（95%可信区间1.66~2.12），非增殖性纤维囊性病变为1.27（95%可信区间1.15~1.41）。研究结果还显示，伴有非典型性增殖性纤维囊性病变者，发现时年龄越小，乳腺癌风险越高。没有家族史的非增殖性纤维囊性病变，乳腺癌风险没有增加。这一研究结果再次表明，与升高的乳腺癌发病风险相关的是乳腺疾病中的某些特殊病理类型，乳腺癌发病风险涉及的是病理概念而非临床诊断。
乳腺癌的外科治疗
乳腺癌的治疗理念已经开始从应用“可耐受的最大量治疗”向应用“有效的最小量治疗”转变，外科治疗方式的变迁是这一转变的最好写照。
在循证医学高等级证据的支持下，“保留乳房治疗”已经成为目前乳腺癌外科治疗的主流方式。迄今发表的有关切缘阴性病例的局部复发率为：5年2%~4%，10年2%~6%，12年5%.“钼靶照相除外临床多中心（非局限性）病灶”，“切缘无癌的病灶完全切除”和“术后全乳放射治疗”3大要素构成了“保留乳房治疗”的安全保障体系。2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的EORTC 10853、ABCSG 08B和ABCSG 06B临床试验的长期随访结果再次强调了切缘阴性与全乳放射治疗的重要性。
在EORTC 10853临床试验中，1010例导管原位癌病例随机接受局部切除或局部切除+放射治疗。中位随访10.5年的结果表明，两组的总生存率相同，但放射治疗提高了同侧乳房无复发生存率，降低了浸润性和非浸润性肿瘤的局部复发风险（74%对5%，HR=0.53， P<0.0001）。与切缘未报告阴性亚组（占22%）相比，切缘明确阴性亚组无局部复发生存率更高（68%对81%，P<0.0001）。在没有报告切缘阴性的亚组中，放射治疗虽然能够降低同侧乳房局部复发率（39%对24%），但是报告者指出，这一研究结果表明，放射治疗不能完全弥补切缘阳性对局部复发带来的不良影响。
ABCSG 08B试验将827例病灶局部切除后的低风险乳腺癌患者随机纳入放射治疗组与观察组，中位随访53.8个月的结果显示，两组总生存率不存在差异，但是观察组的同侧乳房局部复发风险高于治疗组（5.2%对0.4%，HR 10.9，P<0.0001）。
会议上同时发布了ABCSG 06B前瞻性非随机试验的结果，在该试验中，712例低风险乳腺癌患者在病灶局部切除后，根据研究者判断或患者意愿决定是否接受放射治疗，中位随访13年的结果显示，非放射治疗组与治疗组同侧乳房局部复发率没有统计学差异（HR=1.43，5年：2.6%对1.4%，10年：3.6%对3.3%）。研究者总结指出，对于低风险乳腺癌患者，放射治疗仍然是降低保留乳房治疗后同侧乳房局部复发风险的重要手段，对于特殊选择的低风险乳腺癌病例，特别是70岁以上的患者，不包含放射治疗的保留乳房治疗仍然可以获得可以接受的局部控制结果。
前哨淋巴结活检技术是当代乳腺癌治疗的另一标志。虽然尚没有循证医学Ⅰ级证据支持前哨淋巴结阴性病例避免腋窝淋巴结清扫的安全性，但是越来越多的单中心研究结果（Ⅱ级证据）支持了此项技术在一些乳腺癌治疗中心的应用，前哨淋巴结病理检查癌转移阴性进而避免腋窝淋巴结清扫成为提供给患者的治疗选择。
发表在2005年JCO上的美国临床肿瘤学会（ASCO）关于“早期乳腺癌前哨淋巴结活检指南”认为，腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，前哨淋巴结活检可以替代腋窝淋巴结清扫判断腋窝淋巴结状态。前哨淋巴结阳性是应该实施腋窝淋巴结清扫，而在可靠的实施条件（包括人员）下，前哨淋巴结阴性病例可不进行腋窝淋巴结清扫。与腋窝淋巴结清扫相比，前哨淋巴结活检与较少的合并症相关，但是目前尚不能明确肿瘤复发对生存方面的影响。与2001 年费城（Philadelphia）会议共识中着重专家的意见不同，此指南完全基于2004年2月以前相关研究的结果。
2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上发布的相关研究结果，对开展前哨淋巴结活检后解决诸如“前哨淋巴结阳性病例是否都需要清扫腋窝淋巴结”，“详细的前哨淋巴结病理检查是否必要”等问题具有指导性意义。NSABP B-32试验中技术方面的分析结果表明，在B-32的试验条件下（同位素+染料+触诊示踪、2~3 mm间隔切片H.E染色），前哨淋巴结检出数目、发现放射性“热点”与存在阳性非前哨淋巴结呈“负相关”（OR=0.74，P<0.0001；OR=0.54，P=0.002）；阳性前哨淋巴结数目、肿瘤直径与存在阳性非前哨淋巴结呈“正相关”（OR=2.53，P<0.0001；OR=1.21，P=0.0002）。研究者的结论是，在前哨淋巴结H.E染色阳性时，腋窝淋巴结全清扫是目前的标准治疗。
在会议报告的另一项有关前哨淋巴结微转移的回顾性研究中，3047例常规H.E染色前哨淋巴结癌转移阴性病例中，258例经免疫组织化学染色诊断为前哨淋巴结N1mi （0.2 mm<病灶≤2 mm）或N0（i+） （病灶≤0.2 mm）病例[N1mi，N0（i+），AJCC 2001] 病灶。111例前哨淋巴结N1mi的病例中，15.3%的非前哨淋巴结H.E染色阳性；116例前哨淋巴结N0（i+） 的病例中，12.9%的非前哨淋巴结H.E染色阳性。这一结果提示，前哨淋巴结的免疫组织化学检查尤有必要性，N1mi和N0（i+）病例在目前阶段需要腋窝淋巴结清扫。
乳腺病灶的穿刺组织病理学检查正在逐步取代切除活检成为主流方式。以往的研究结果如NSABP B-32试验结果表明，切除活检对前哨淋巴结活检的可靠性存在不利影响。2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上，有学者报告，美国国家综合癌症网（NCCN）数据库中6282例0~Ⅱ期乳腺癌治疗过程的分析结果显示，80%以上以切除活检方式确诊的病例，在接受保留乳房治疗时需要两次手术才能获得满意的切缘，而穿刺病理学确诊的病例中，仅20%需要两次手术。由于需要切除更多的组织，通过再次切除获得阴性切缘被认为会影响保留的乳房外形。这一结果与以往相关研究的相似结论提示，乳腺病变的病理学检查取材方式可能会影响保留乳房治疗的实施与效果。
局部治疗对生存的影响
局部治疗对总生存率的影响近年来受到越来越多的关注。上世纪最后10年内，两项随机前瞻性临床试验结果以及一项荟萃分析结果显示，在系统性辅助治疗的前提下，放射治疗在减少局部复发事件的同时，可以有效降低系统性转移事件。继1997年British Columbia 15年随访结果在NEJM上发表后，2005年JNCI又发表了该项随机试验的20年随访结果，明确了在一组接受中位11个淋巴结的Ⅰ/Ⅱ级腋窝淋巴结清扫+辅助性化疗的绝经前淋巴结阳性乳腺癌病例中，放射治疗对总生存率可产生影响。
复发转移的风险评估
复发转移的风险评估对指导辅助性系统性治疗有重要意义。2005年初，在瑞士St. Gallen举行的第9届“早期乳腺癌治疗国际研讨会”上，专家们对St. Gallen 2003乳腺癌辅助治疗指南中的风险因素进行了调整，“激素受体表达”作为治疗选择因素而不再作为风险评价因素，新增“瘤周脉管癌栓与Her-2过度表达”作为风险评价因素。
乳腺癌辅助治疗的关键在于判断肿瘤个体的“治疗必要性”与“治疗针对性”两方面。在“治疗必要性”方面，荷兰癌症研究所首先发现的与淋巴结阴性乳腺癌预后相关的76个基因表达谱被寄予很大希望。
在2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上，Foekens 报告了76个基因表达谱判断淋巴结阴性乳腺癌预后的多中心试验验证结果，共有来自EORTC RBG研究组数家治疗单位的180例淋巴结阴性，未接受过系统性治疗的乳腺癌病例的标本，与中位随访100个月的资料用于验证研究，结果显示，43%的病例经过76个基因谱检测定义为“低风险”，其5年与10年无转移生存率分别为96%和94%，而74%的“非低风险”病例的5年与10年无转移生存率分别为74%和65%.
我们从St. Gallen第9届“早期乳腺癌治疗国际研讨会”获知，EORTC-BIG MINDACT临床试验将入组6000例淋巴结阴性乳腺癌患者病理样本，以验证应用76个基因表达谱指导辅助性治疗的可行性，试验设计者希望能使20%~28%的患者避免辅助性化疗。
乳腺癌系统性辅助治疗
2005年最突出的进展可能是曲妥珠单抗用于在Her-2过度表达乳腺癌的辅助治疗。2005年NEJM发表了NSABP B-31与N9831前瞻性随机临床试验的综合分析结果。3351例Her-2过度表达的可手术乳腺癌患者在手术治疗后，随机接受蒽环类序贯紫杉类方案或相同化疗方案同时或随后开始曲妥珠单抗治疗。中位随访2年的结果显示，应用曲妥珠单抗在无病生存（HR=0.48，P<0.0001）、总生存（HR=0.67， P=0.015）以及无远处转移生存（HR=0.47，P<0.0001）方面有明确优势。研究结果也显示，在蒽环类方案后应用曲妥珠单抗与Ⅲ/Ⅳ度充血性心衰和心源性死亡发生率升高相关（B-31： 对照组0.8%，试验组4.1%； N9831： 对照组0，试验组2.9%）。
同一期NEJM还发表了另一项曲妥珠单抗用于辅助治疗的HERA临床试验的部分结果。在HERA试验中，5090例可手术乳腺癌患者在完成手术治疗、辅助化疗与放射治疗后，随机接受观察、1年曲妥珠单抗和2年曲妥珠单抗治疗。中位随访1年的结果显示，与观察组相比，曲妥珠单抗1年组无病生存（HR=0.54，P<0.0001）和无远处转移生存（HR=0.49，P<0.0001）获得显著改善，但是短时间的随访还未发现总生存方面有统计学意义的改善。
第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的BCIRG 006是另一项有关曲妥珠单抗应用于辅助治疗的重要临床试验，3222例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性Her-2过表达原发性乳腺癌患者，随机接受蒽环类序贯紫杉类（AC→T）、蒽环类序贯紫杉类+曲妥珠单抗（AC→TH）或卡铂联合紫杉类+曲妥珠单抗（TCH）辅助治疗。中位随访23个月的初步结果表明，与对照组相比，曲妥珠单抗辅助治疗显著改善了研究组的无病生存（AC→TH组：HR=0.49；TCH组：HR=0.61）。临床相关心脏毒性的分析结果表明，AC→T、AC→TH与TCH 3组心脏事件发生率分别0.95%、2.34%和1.33%，仅AC→T组与AC→TH组存在统计学差异（P=0.016）。而当以左室射血分数下降>10%为指标时，与AC→TH相比，不含蒽环类的TCH方案有明显优势（8%对17.3%，P<0.0001）。
以往的研究结果提示，TopoⅡ的过度表达与蒽环类治疗的敏感性有关，BCIRG 006试验在这方面也进行了进一步的研究。研究者应用FISH方法检测了3222例病例中2120例Her-2与TopoⅡ的过度表达情况，并分析其与疗效的关系。结果显示，Her-2与TopoⅡ同时过度表达的病例中（约35%），曲妥珠单抗与含蒽环类方案联合应用可能具有优势，而在Her-2与TopoⅡ无同时过度表达的病例中（约65%），并没有见到同样的趋势。结合蒽环类联合曲妥珠单抗治疗增加心脏毒性的既往结论，BCIRG 006的结果提示，检测TopoⅡ的过表达情况可能有助于选择兼顾疗效与心脏安全性的治疗方案。
第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上，Soon报告的NSABP-31（AC→T 对AC→TH）试验资料的回顾性分析结果显示，Her-2与 cMyc同时过表达病例在无复发生存方面从AC→TH治疗中获益最大。综合NSABP B-31和Intergroup N9831试验中的2351例Her-2过表达病例资料分析显示，AC→T与AC→TH治疗组间生存率存在差别，应用曲妥珠单抗可以改善4年总生存率（87%对91%，HR=0.67，P=0.015）。但是亚组分析结果显示，曲妥珠单抗治疗的优势仅体现在471例cMyc过表达亚组（HR=0.36，P=0.012），优势在1078例cMyc非过表达亚组中基本消失（HR=0.99，P=0.96）。
在辅助内分泌治疗方面，BIG 1-98的初步结果再次表明，与传统的他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂在无病生存方面具有优势。而2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的ITA、ARNO95与ABCSG 8试验数据的荟萃分析结果表明，他莫昔芬治疗 2~3年后换用阿那曲唑不但改善了无病生存率（HR=0.59，P<0.001），而且首次以数据支持换用阿那曲唑显著改善总生存率（HR=0.71，P=0.038）。
MA.17揭盲后的试验数据分析结果显示，在接受5年他莫昔芬以及随后的1~5年安慰剂治疗后，服用来曲唑仍然能够改善无病生存率（HR=0.31，P<0.0001）、无远处转移生存率（HR=0.28，P=0.002）和总生存率（HR=0.53，P=0.05），以及降低对侧乳腺癌发病率（HR=0.23，P=0.012）。该研究结果提示，完成5年他莫昔芬治疗并经历了一段无治疗状态的激素受体阳性乳腺癌患者，可以通过来曲唑的继续治疗获得生存状态的进一步改善。
新辅助治疗
1990年以来，新辅助治疗越来越多地应用于可手术乳腺癌的治疗。Mauri发表于2005年JNCI上的一项有关新辅助化疗的荟萃分析结果显示，新辅助化疗与辅助化疗在死亡风险、远处转移风险和疾病进展方面不存在差异，而局部复发风险在新辅助治疗组较高。这一结果在支持新辅助治疗合理性的同时，提示了临床完全缓解病例手术治疗的必要性。
与传统的辅助治疗相比，新辅助治疗更适用于作为临床研究平台。IMPACT临床试验虽然没有能重复ATAC试验的结果，但表明了Ki67表达与内分泌治疗后的无复发生存相关。Dowsett在2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了IMPACT中对158例患者Ki67表达与预后的分析结果，显示2周后Ki67表达与无复发生存相关。
Miller报告了另一项关于内分泌治疗敏感性的相关研究结果，58例激素受体阳性乳腺癌患者接受3个月来曲唑新辅助治疗，治疗前与治疗两周时检测肿瘤组织基因表达谱，研究数据分析显示，基因表达谱的变化与临床疗效相关。该研究提示，肿瘤组织基因表达谱以及治疗早期表达谱的变化有可能预测治疗的临床反应。
展望
乳腺癌的治疗模式正从“可耐受的最大量治疗”向 “有效的最小量治疗”过渡。界定“有效的最小量治疗”将是今后一段时间内的研究重点。由于“普查发现的乳腺癌比例”逐步上升，“早期”乳腺癌的治疗也将是研究的热点。“系统性辅助治疗中普遍存在过度治疗”的共识也将推动“治疗必要性”的预后指标与“治疗有效性”的预测指标的深入研究。
